PI Perspective - periódico del tratamiento de Project Inform 44 - abril, 2007

El año 2007 se está configurando como un año muy activo en cuanto al desarrollo de medicamentos contra el VIH. Para finales del año por lo menos dos—y posiblemente hasta tres—nuevos medicamentos contra el VIH serán aprobados. No es solo el número de nuevos medicamentos lo que es importante, sino que dos de ellos—el maraviroc y el raltegravir—serán los primeros de su tipo en obtener la aprobación de la FDA. El tercer medicamento, la etravirina, representa una muy necesitada segunda oportunidad para las personas cuyos virus se han vuelo resistentes a toda una clase de medicamentos. Este artículo analiza estos tres medicamentos, centrándose en cómo cada uno difiere de los medicamentos actuales y cómo pueden acomodarse estratégicamente en el tratamiento del VIH.

Maraviroc: El primer medicamento inhibidor del CCR5
Se espera que el maraviroc, desarrollado por Pfizer, reciba la aprobación de la FDA a finales de la primavera de 2007. Pfizer sometió la información a la FDA en diciembre de 2006. La FDA tiene un período de seis meses para regular acerca del medicamento sometido a consideración, de tal manera que se debe tener una decisión a más tardar en junio de 2007. Típicamente, la FDA emite su decisión hacia el final de este período, sin embargo, se ha programado una audiencia ante la Antiviral Advisory Committee a finales de abril. Es posible que esto sea un indicio de la aprobación del maraviroc poco tiempo después.

El maraviroc intenta impedir que el VIH ingrese a la célula inmunológica adhiriéndose a una proteína denominada CCR5, la cual forma parte de la superficie o membrana de la célula. Esta proteína, a menudo llamada simplemente R5, es un coreceptor que el VIH utiliza para entrar a la célula. Al adherirse al R5, el maraviroc—y otros medicamentos similares—busca evitar que el VIH se adhiera a la proteína y por lo tanto previene que entre a la célula.

Cualquier medicamento que actúe evitando que el VIH ingrese a las células inmunológicas es denominado inhibidor de entrada, o “EI” por sus siglas en inglés. En el mercado ya hay un EI aprobado, llamado Fuzeon (enfuvirtide, T20). El Fuzeon interfiere con una etapa diferente de la entrada del VIH a la célula. Esto es importante porque el VIH que se ha vuelto resistente al Fuzeon, típicamente no será resistente al maraviroc, o a otros medicamentos inhibidores del R5. A diferencia del Fuzeon, el cual se administra por inyección, aplicada dos veces al día, el maraviroc se toma en pastillas dos veces al día. Sin embargo, cuando el Fuzeon y el maraviroc se usan juntos, la entrada del VIH se bloquea de dos maneras, lo que puede resultar en una buena combinación.

La mayor parte, pero no la totalidad del VIH, utiliza el R5 para entrar a las células CD4+. Parte del VIH utiliza otra proteína denominada CXCR4, o X4 abreviadamente. Casi todas las personas en las etapas iniciales del VIH tienen un virus que utiliza el R5 (el cual se conoce como VIH R5). Algún porcentaje del virus de las personas con el tiempo se cambiará a utilizar el X4. Esto sucede en las etapas más avanzadas de la enfermedad. Algunos piensan que el VIH X4 es más agresivo y acelera el progreso de la enfermedad. Otros piensan que puede ser un resultado más bien que una causa, del progreso de la enfermedad.

Para complicar aún más las cosas, las personas pueden tener VIH que utiliza solo el R5 (llamado R5-trópico), solo el X4 (llamado X4-trópico), o bien que usa el R5 o el R4 (llamado de tropismo dual), o que usa tanto el R5 como el X4 (llamado de tropismo mixto). Además, las personas con VIH X4 no siempre tienen una forma más agresiva de la enfermedad. Por consiguiente, es difícil llegar a una conclusión final excepto que bloquear cualquiera de los receptores que esté utilizando el virus, es algo bueno.

Se espera que el maraviroc sea útil únicamente para las personas con VIH R5. Una prueba de laboratorio, desarrollada por Monogram Bioscience (anteriormente Virologic), puede distinguir entres estos tipos de VIH. Esta prueba, llamada Trofile, probablemente será requerida antes de que a una persona se le dé maraviroc, o cualquier otro inhibidor de R5.

Antes de la 2007 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), se sabía menos acerca de que el maraviroc estuviera tan próximo a su aprobación por la FDA de lo que es lo típico. Esto se debió a que a Pfizer se le permitió combinar sus programas de Fase II y III. Por lo general estas etapas se llevan a cabo por separado. Esto acortó el tiempo que le tomó al maraviroc avanzar por el proceso de aprobación de la FDA. También redujo la cantidad de datos disponibles para que Project Inform y otros activistas de los tratamientos revisaran de antemano la aprobación.

El maraviroc podría ser más útil para las personas que nunca antes han tomado medicamentos contra el VIH, o que están en su segundo régimen. Desafortunadamente habrá poca o ninguna información sobre el uso del maraviroc en estos grupos. Esto probablemente hará que algunos médicos duden en recetarlo para personas en las etapas iniciales de la enfermedad del VIH.

Algunos médicos y activistas han planteado diferentes inquietudes acerca del maraviroc y otros medicamentos similares. El maraviroc va a convertirse en uno de los pocos medicamentos que no tienen como objetivo al VIH, sino a las células del sistema inmunológico. El R5 tiene muchos roles en el sistema inmunológico, y no se sabe qué problemas vayan a surgir en la función inmunológica de la persona o en la salud con el uso a largo plazo al bloquearlo. Aunque nada alarmante ha sido reportado en los estudios hasta ahora, existen inquietudes sin resolver acerca de su uso a largo plazo. Un signo alentador es que las personas que nacen con un gen defectuoso que previene que las células produzcan R5 no parecen tener problemas inusuales de salud.

Un programa de acceso expandido (EAP por sus siglas en inglés) para el maraviroc comenzó a reclutar en febrero de 2007. Está abierto para personas con opciones limitadas de tratamiento debido a resistencia o intolerancia a medicamentos. (Para inscribirse, consulte www.maraviroceap.com.) Visite a www.projectinform.org durante la primavera del 2007 para ver actualizaciones regulares sobre el maraviroc a medida que progresa hacia su aprobación anticipada por parte de la FDA.

Raltegravir: El primer inhibidor de la integrasa
Pisándole los talones al maraviroc se encuentra otra nueva clase de medicamentos contra el VIH. El raltegravir, conocido anteriormente como MK-0518 de Merck, está listo para constituirse en el primero de un nuevo tipo de medicamentos llamados inhibidores de la integrasa, o simplemente “II” (por su sigla en inglés). Se espera que Merck someta el raltegravir a consideración de la FDA a comienzos del segundo trimestre de 2007, con una aprobación esperada seis meses después.

La integrasa es una enzima (un tipo de proteína) que el VIH utiliza para combinar sus propios genes con los genes de una célula inmunológica. Hace tiempos se viene buscando un medicamento que bloquee exitosamente este paso en el ciclo reproductivo del VIH Tres compañías, Merck, Gilead y GlaxoSmithKline (GSK), tienen IIs en estudios humanos, siendo el de Merck el más próximo a la aprobación. Tanto Merck como GSK tuvieron IIs que fallaron en dar buenos resultados. Varias otras compañías incluyendo a Ambilia, Avexa y Bristol-Myers Squibb, tienen IIs en desarrollo preclínico. Merck y Gilead también están trabajando en una segunda generación de IIs.

El raltegravir ha generado una buena cantidad de entusiasmo, comenzando por la CROI de 2006. Los datos de un estudio sobre personas experimentadas en el tratamiento mostró la mayor reducción promedio en la carga viral que se haya visto en este grupo de personas. Dos estudios más convincentes fueron presentados más tarde en el 2006.

Uno, presentado en la Conferencia Internacional del SIDA en Toronto, observó el raltegravir en personas que tomaban medicamentos contra el VIH por primera vez. Este estudio mostró que las personas tenían reducciones más rápidas en la carga viral con el raltegravir que los que tomaban un régimen a base de Sustiva (efavirenz). Esto es significativo porque otros estudios, incluyendo un estudio a gran escala bien controlado presentado en la CROI de 2007, mostró que mientras más rápido un medicamento desciende la carga viral, más tiempo continúa actuando antes de desarrollar resistencia.

Un segundo estudio, presentado en la ICAAC de 2006, comparó los efectos del raltegravir en un tipo de grasas que circulan en la sangre, llamadas lípidos. Este estudio encontró que, en comparación con las personas que tomaban un régimen con Sustiva, los cuales experimentaron altos niveles de lípidos, las personas que tomaban un régimen con raltegravir de hecho vieron una pequeña, pero significativa, reducción en los lípidos.

Al desarrollar el raltegravir, Merck se salió de una tendencia que hace tiempos vienen siguiendo las compañías que desarrollan medicamentos contra el VIH. Los medicamentos más nuevos han sido primero estudiados en personas experimentadas en el tratamiento y quizás luego en personas que toman la terapia por primera vez. Merck se decidió por un plan más o menos paralelo, estudiando ambos grupos de personas al mismo tiempo. Los estudios en las personas experimentadas en el tratamiento están un poco más avanzados que los de las personas nuevas en el tratamiento.

Algunos argumentarán que la información solo está completa para las personas experimentadas en el tratamiento, y que por lo tanto, la aprobación debería ser solo para el uso en este grupo. Otros seguramente alegarán que el medicamento parece ser potente y bien tolerado. Puesto que todos los medicamentos que han funcionado bien para las personas experimentadas en el tratamiento también han funcionado tan bien (si no mejor) en las personas tomando medicamentos contra el VIH por primera vez, se le debe dar por lo tanto una aprobación más amplia e incluyente al medicamento.

Se espera más información sobre el raltegravir durante los próximos dos años. Ahora se encuentra disponible mediante un programa de acceso expandido para personas que sean resistentes a por lo menos una de cada una de las tres clases principales de medicamentos. Para más información acerca del EAP del raltegravir, visite a www.benchmrk.com. No olvide que el medicamento antes era conocido como MK-018.

Etravirina: La primera segunda generación de NNRTIs
La etravirina (antes conocida como TMC-125) es un NNRTI (no nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa) experimental el cual está siendo desarrollado por Tibotec Therapeutics. A diferencia del maraviroc y el raltegravir, los cuales van a constituirse los primeros en su clase, la etravirina es del mismo tipo que el Sustiva (nevirapina) y el Rescriptor (delavirdina).

La etravirina difiere de los antiguos NNRTIs de una manera importante: se mantiene activa hasta cierto punto contra el VIH que es resistente a los otros NNRTIs. Uno de los principales inconvenientes de los NNRTIs ha sido que el VIH que desarrolla resistencia al Sustiva, es muy probable que también la desarrolle al Viramune y al Rescriptor. Más aún, la resistencia a los NNRTIs puede desarrollarse con una simple mutación en los genes del VIH. El resultado es que las personas solo tienen una oportunidad al utilizar un NNRTI.

La etravirina fue diseñada para actuar contra el VIH que es resistente a los antiguos NNRTIs, y ya se han publicado los resultados de varios estudios. Estos sugieren que la etravirina es un potente medicamento contra el VIH, el cual reduce la carga viral entre 1 y 2 logs. Parece causar más diarrea que los otros NRTIs y también como estos, puede causar salpullido.

A diferencia del maraviroc y el raltegravir, en que el principal interrogante que queda es quién exactamente va a utilizar estos medicamentos, el rol de la etravirina en la terapia contra el VIH está bastante claro. Seguramente va a ser utilizado por las personas que han desarrollado resistencia a los otros NNRTIs. Sin embargo, aún existe una importante controversia. Parece que las personas cuyos virus han desarrollado dos o más mutaciones contra los NNRTIs responden menos bien que los que han hecho menos.

La etravirina se encuentra disponible ahora en un programa de acceso expandido (EAP). Para más información sobre este, vaya a Expanded Access Program Opens for Etravirine.

Conclusiones
Existen pocas dudas de que 2007 va a ser un importante año en el desarrollo de medicamentos contra el VIH. Se espera que debuten los primeros medicamentos de dos nuevas clases. Aunque no es probable que consiga aprobación en 2007, la primera segunda generación de medicamentos de otra importante clase está próxima a aparecer. Estas noticias son especialmente buenas para las personas con mucha experiencia en tomar medicamentos contra el VIH, a quienes se les pueden estar agiotando las opciones. Cada uno de estos tres nuevos medicamentos va a ser utilizado por este grupo en distintas proporciones. Dos de ellos, el maraviroc y el raltegravir, se muestran promisorios para un grupo más amplio de personas.

Aunque hay mucho de que estar entusiasmado este año, las noticias pueden no ser tan buenas para otros pocos. GSK recientemente anunció la terminación de su PI experimental brecanavir (ver GSK Puts the Brakes on Brecanavir para más información.) el TNX-355, otro tipo de inhibidor de entrada, afronta un futuro incierto debido en partes iguales a los mediocres resultados provenientes de los estudios y a la venta de la compañía que lo está desarrollando. (Ver Saving the Best for Last?.) También afrontando serios interrogantes se encuentra el inhibidor de R5 vicriviroc y el inhibidor de maduración bevirimat de Panaco.

Esto deja un grupo relativamente pequeño de posibles nuevos medicamentos para ser aprobados entre el 2008 y el 2010. Fuera de estos está el inhibidor de la integrasa elvitegravir de Gilead (antes conocido como GS-913), el NNRTI de seguimiento rilpivarina de Tibotec (TMC-278), y posiblemente los NRTIs vucitabina de Achillion y apricitabina de Avexa.

Sin embargo, por ahora, las noticias son muy promisorias. Durante años, muchas personas experimentadas en los tratamientos afrontaron el problema de poder añadir solamente un medicamento activo cada vez. Muy pronto, habrá hasta cuatro medicamentos nuevos—incluyendo el PI Prezista (daranuvir, TMC-114) aprobado a finales de 2006—para que puedan configurar una terapia las personas experimentadas en el tratamiento. Esta es una oportunidad extraordinaria y sin precedentes para aquellos que a quienes de otra manera se les hubieran agotado las opciones o vuelto resistentes a la mayoría de los otros medicamentos. Nunca antes las personas en estas situaciones habían tenido la oportunidad de configurar un nuevo régimen con tres o cuatro medicamentos que nunca antes habían utilizado.

Las personas deben hacer un uso cuidadoso y prudente de esta oportunidad. Si lo hacen, deber ser posible para la gran mayoría alcanzar niveles indetectables de la carga viral. Es muy poco probable que esta oportunidad se vuelva a presentar en un futuro próximo. Aunque existe alguna incertidumbre acerca del futuro, Project Inform permanece comprometido a promover el desarrollo de terapias que sean nuevas, innovadoras y eficaces para tratar—y algún día— para curar el VIH.

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