PI Perspective - periódico del tratamiento de Project Inform 44 - abril, 2007

Aunque ciertos medicamentos han caído en gracia y en otros en desgracia, la estructura básica de la terapia contra el VIH—llamada HAART (por sus siglas en inglés)—ha cambiado muy poco desde finales de los 90. Casi todos los regímenes incluyen un medicamento de alta potencia—o bien un inhibidor de la proteasa (PI) fortificado o un NNRTI—junto con un NRTI. Como dos importantes clases nuevas de medicamentos están siendo lanzadas al mercado, ahora podría ser el momento de comenzar a cuestionar la sabiduría convencional de la HAART. Uno de los principales motivos para esto es el amplio uso de los NRTIs (nucleósidos/nucleótidos análogos a los inhibidores de la transcriptasa inversa).

Hasta la fecha de este escrito existen 20 medicamentos únicos contra el VIH. Cuando se incluyen las combinaciones fijas de dosis, existen 27 productos diferentes para tratar el VIH que se venden actualmente en los Estados Unidos. Además, si se añaden a la cuenta los medicamentos descontinuados y las reformulaciones, más de 30 productos han llegado al mercado en menos de 20 años. Este es un logro notable y se debe dar crédito a todos los que han hecho posible este incomparable logro, incluidos los científicos, los investigadores, los activistas, las compañías farmacéuticas y especialmente las personas con VIH que han participado en los estudios.

Aunque el listado de medicamentos disponibles es largo, la verdad es que muchos de ellos no son ampliamente utilizados. Algunos, como el Rescriptor (delavirdina), nunca han sido ampliamente usados mientras que otros como el Zerit (estaduvina, d4T) y el Crixivan (indinavir) fueron en una época muy populares pero ahora ya no lo son.

Los NRTIs es la clase de medicamentos contra el VIH más antigua y la más ampliamente usada. Esta clase es muy amplia y diversa. Incluye los medicamentos más antiguos, como el Retrovir (zidovudina, AZT), el Videx (didanosina, ddI) y el Epivir (lamivudina, 3TC); los medicamentos más nuevos como el Viread (tenofovir, TDF) y el Emtriva (emtricitibina, FTC); así como las pastillas de combinación de dosis fija como el Epzicom y el Truvada.

En los nueve años entre la aprobación del Retrovir en 1987 y el comienzo de la era de la HAART en 1996, los NRTIs (algunas veces llamados “nukes”) eran los únicos medicamentos disponibles para tratar el VIH. Al comienzo se daban solos, en lo que se llama una monoterapia. A esto siguió a finales de los 80 y comienzos de los 90 la primera generación de terapias combinadas, utilizando 2 NRTIs. Cuando aparecieron los inhibidores de la proteasa, demostraron ser mucho más potentes. Los NRTIs luego adoptaron un rol de apoyo en la terapia. Este paradigma continuó cuando apareció una nueva clase de medicamentos de igual potencia a los PIs, llamados NNRTIs (no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa).

A medida que se acerca la tercera década de la terapia contra el VIH, existen buenas razones para empezar a examinar el rol de los NRTIs. Las razones para esto se clasifican en dos categorías: las inquietudes acerca de la toxicidad de su uso a largo plazo y el interrogante sobre sí aún se requiere su uso todo el tiempo. Aunque es prematuro exigir que se hagan cambios rotundos a la manera como se trata el VIH, la gran variedad de medicamentos contra el VIH ahora disponibles nos dan la oportunidad de revaluar cuándo y cómo usar los NRTIs.

La principal preocupación acerca de los NRTIs es su seguridad, especialmente con el uso a largo plazo. Esto se desprende de dos inquietudes que surgieron a raíz de la experiencia en el mundo real de estos medicamentos. Casi tan pronto como estuvieron disponibles los primeros NRTIs, importantes problemas comenzaron a surgir, los cuales fluctuaban entre molestos (como las náuseas) o dolorosos (como la neuropatía periférica) hasta peligrosos para la vida (como la pancreatitis).

A medida que salieron los nuevos NRTIs, se notaron algunas mejorías. La segunda generación, como el Epivir y el Zerit, resultaron menos tóxicos que los primeros. Sin embargo, algunos problemas persistieron—algunos de ellos bastante complicados. Conforme la era HAART se afianzó, el rol de los NRTIs en un síndrome recientemente reconocido (al que se le denominaría lipodistrofia) comenzó a ser aparente. Todos los NRTIs, unos más que otros, son responsables de la pérdida de grasa en los brazos, las piernas, las nalgas y la cara (lipoatrofia). Aun los NRTIs más nuevos y mejor tolerados despiertan inquietudes para algunas personas, debido a los posibles, aunque aún no comprobados, problemas en los huesos y los riñones.

Aunque hay diferencias muy reales en cuanto a la seguridad y tolerancia entre los NRTIs, existen inquietudes sobre la manera de funcionar de la totalidad de esta clase de medicamentos. Los NRTIs actúan bloqueando la síntesis del ADN del VIH—un proceso denominado transcripción inversa. También se sabe que algunas veces pueden interferir con la síntesis de otra clase de ADN que existe en el interior de las células. Esta clase es denominada ADN mitocondrial o mtADN, y es diferente del ADN en el interior del núcleo de la célula. Los mitocondrios son pequeñas estructuras celulares (llamadas organelos) que generan la energía para ayudar a la célula a funcionar. El ADN mitocondrial es mucho más sensible al daño que nuestro ADN genético.

Hay una arraigada creencia de que muchos de los efectos secundarios de los NRTIs se deben a su interferencia con el funcionamiento normal del mtADN. En algunos casos. No está muy claro el vínculo. En otros, como la pancreatitis y la acidosis láctica, la conexión es bien entendida. Todos los NRTIs tienen el potencial de dañar el mtADN, pero algunos como el Zerit, tienen una mayor probabilidad que los otros. Esto puede explicar, al menos en parte, por qué algunas personas experimentan severos problemas al tomar NRTIs mientras que otras tienen pocos o ningún problema, aun con su uso prolongado. (Para más información sobre este tema, lea la publicación de Project Inform, Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica.)

Si este es un problema para la totalidad de la clase de medicamentos, ¿por qué es tan extendido su uso? En parte le explicación se basa en el momento en el que muchos de ellos fueron aprobados. El los 80 y comienzos de los 90, la terapia eficaz para el VIH se medía en su capacidad de extender la vida de una persona en semanas o meses. Cualquier ganancia en cuanto a la supervivencia era bien recibida. Sin embargo, cuando los PIs allanaron la entrada de la era de la HAART, el tratamiento exitoso se medía por la extensión de las vidas en años, extendiendo así el umbral de lo que puede esperarse de un nuevo medicamento.

Hoy en día ya se piensa más bien es en décadas. Mucha gente cree que una persona que vive con el VIH, con acceso a un médico experimentado en el tratamiento del VIH y las terapias adecuadas, debe esperar una duración de vida normal. Aunque este es un tremendo logro, requiere también que ajustemos la manera en la que evaluamos los medicamentos utilizados para tratar el VIH. Los efectos secundarios y las toxicidades que antes eran “aceptables” ya no lo son cuando el nuevo marco de referencia es de años o décadas.

El otro factor central que ha llevado a que se revalúen los NRTIs es el de las otras clases de medicamentos contra el VIH. Para fines de 2007 deberá haber seis tipos o clases únicos de medicamentos contra el VIH. Tomará tiempo, investigación y uso en el mundo real entender la mejor manera de utilizarlos. Podría no estar muy lejos el día en el que no sea necesario usar los NRTIs—u otros medicamentos usados comúnmente—en todos o al menos la mayoría de los regímenes.

Existen pocas dudas de que los NRTIs han contribuido grandemente a los notables avances en el cuidado y tratamiento del VIH durante los últimos 20 años. Sin embargo, el equilibrio entre su potencia y su toxicidad parece menos favorable que el de otras clases. Esto no necesariamente quiere decir que deben ser abandonados del todo y relegados a la historia médica, pero su rol en el futuro del tratamiento del VIH es incierto.

A medida que avanzamos hacia la próxima década y más allá, debe llevarse a cabo la difícil labor de reexaminar continuamente nuestras creencias básicas. Aun aquellas creencias que han servido a las personas con VIH deben estar abiertas al escrutinio. Lo hemos hecho muy bien, pero ahora llegó el momento de preguntarnos cómo lo podemos hacer mejor.

Algunas compañías farmacéuticas podrían convertirse en obstáculos en este proceso puesto que estos medicamentos constituyen una importante fuente de ingresos para ellos. Sin las utilidades de las ventas de los medicamentos antiguos, menos dinero será invertido en buscar nuevos y mejores medicamentos contra el VIH. Pos supuesto, el bienestar de las personas con VIH es más importante que cualquier utilidad de una compañía, pero existe un vínculo entre esa utilidad y la continuidad de la investigación y el desarrollo. Sin embargo, este vínculo también es desafiado por otros factores, incluyendo la duración que estos medicamentos han tenido en el mercado. Uno de los NRTIs—el Retrovir (AZT, zidovudina)—ha perdido ya su patente de protección y otros pronto lo harán. Por lo tanto, su valor de generar utilidades de todas maneras es limitado.

Los tiempos ciertamente ha cambiado. Aunque los activistas a todas voces pidieron la aprobación del ddC, hay pocas dudas de que si fueran a ser desarrollados hoy en día, recibieran el apoyo de los activistas, los científicos o la comunidad médica. La meta preponderante de la defensoría sobre tratamientos es facilitar y asegurar el desarrollo de los absolutamente mejores tratamientos para el VIH/SIDA. Con las nuevas clases de medicamentos en el horizonte, esta meta puede anticiparse exigiendo no más medicamentos, sino menos y mejores. Una verdadera prueba de qué tan lejos hemos llegado, es el solo hecho de que esta discusión pueda ser posible.

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