Contenido Introducción 1. ¿Qué son la infección por VIH y el SIDA? 2. ¿Cuáles son los diferentes tipos de medicamentos que combaten el VIH y cómo funcionan? 3. ¿Por qué conviene utilizar la terapia combinada? 4. ¿Cuáles combinaciones de medicamentos funcionan bien conjuntamente? 5. ¿Qué otras clases de combinaciones está probando y considerando el gremio médico? 6. ¿Cuál debería ser su meta al utilizar la terapia combinada? Lista de palabras relacionadas con la terapia combinada Reconocimientos

La terapia combinada es el uso de dos o más medicamentos al mismo tiempo para tratar la misma enfermedad. Los médicos han sabido durante un largo tiempo que la mejor -y a menudo la única- forma para controlar algunas enfermedades consiste en combinar varios medicamentos. Por ejemplo, la tuberculosis (TB) y algunas clases de cáncer son tratadas más efectivamente con una terapia combinada.

Cuando fueron desarrollados los medicamentos para tratar la infección por VIH -el virus causante del SIDA-, éstos estuvieron disponibles (uno a la vez), y la mayoría de médicos los administraba inicialmente en monoterapia para intentar disminuir la progresión de la infección por VIH y ayudar a prolongar la vida de las personas infectadas.

Conforme se aprobó el uso de más y más medicamentos contra el VIH, algunos médicos empezaron a administrarlos en forma combinada. Así, se planificaron estudios para determinar si dos medicamentos funcionaban mejor que uno, y luego si tres de éstos eran más efectivos que dos. Una y otra vez, estos estudios demostraron que lo que funciona para la tuberculosis y el cáncer, también resulta efectivo para la infección por VIH: tomar una combinación de medicamentos contra el virus es más eficaz que tomar solamente un medicamento.

Este folleto responde a algunas de las preguntas básicas acerca de la terapia combinada para la infección por VIH: ¿Por qué funciona mejor la terapia combinada que el uso de un solo medicamento? ¿Cuáles medicamentos contra el VIH están disponibles? ¿Cuáles funcionan mejor en forma combinada? Por supuesto, no tenemos una respuesta definitiva a la última pregunta, ya que muchas combinaciones de medicamentos no han sido comparadas en estudios minuciosamente planificados. Sin embargo, los estudios ya realizados han convencido a la mayor parte del gremio médico que la terapia combinada ofrece la mejor esperanza para reducir la infección por VIH.

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Uno de los blancos favoritos del VIH es una célula sanguínea (glóbulo blanco) llamada célula CD4. Estas células sanguíneas son importantes pues indican a otras células que combaten infecciones cuándo deben empezar a funcionar. La infección por VIH reduce el número de células CD4 (recuento de CD4) con el transcurso del tiempo. Cuando el número de células CD4 desciende a cierto nivel debido a la progresida de la infección por VIH, el sistema inmune del cuerpo se debilita. Como consecuencia, el cuerpo no puede combatir algunas infecciones ni ciertos tipos de cáncer. Cuando ocurren estas infecciones o cánceres, o cuando el recuento de células CD4 desciende a menos de 200, se dice que la persona con infección por VIH ha desarrollado el SIDA.

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Estos medicamentos contra el VIH pertenecen a tres grupos. Los primeros cinco fueron todos análogos de nucleósidos, a veces llamados análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa o simplemente nucleósidos. Desde entonces, dos inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos (NNRTIs, por sus siglas en inglés) o, simplemente, no nucleósidos, han sido aprobados, al igual que cuatro inhibidores de proteasa. Investigadores de todo el mundo están estudiando otras drogas de los tres grupos.

Tanto los nucleósidos como los no nucleósidos tienen el mismo objetivo. Ambos inhiben (disminuyen) la acción de la enzima del VIH llamada transcriptasa inversa. La transcriptasa inversa es importante pues cambia al VIH en una forma que le permite convertirse en parte de la célula infectada dentro del centro de mando, o núcleo, de la célula (Figura 1). Si la transcriptasa inversa no hace su trabajo adecuadamente, el VIH no puede tomar control de la célula infectada desde dentro del núcleo y no puede empezar a producir copias de sí mismo.

Los análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa se encuentran todos en un solo grupo pues las moléculas que los conforman están unidas en formas similares. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleosídicos son completamente diferentes de los nucleósidos en la forma en que sus moléculas están unidas. No es importante comprender estas diferencias en las uniones moleculares. Lo importante es que tanto los nucleósidos como los no nucleósidos inhiben la acción de la misma enzima del VIH, la transcriptasa inversa, aun cuando lo hagan de forma diferente.

Los inhibidores de proteasa son llamados así pues disminuyen la acción de otra enzima del VIH, la proteasa. La proteasa trabaja dentro de las células infectadas después que las proteínas producidas por el VIH salen del núcleo (Figura 1). Funciona como "tijeras químicas", cortando las largas cadenas de proteínas y enzimas del VIH y convirtiéndolas en piezas más pequeñas. El VIH necesita estas piezas más pequeñas para producir nuevas copias activas de sí mismo. Los inhibidores de proteasa inhiben la función de las "tijeras" de la proteasa. El resultado es que no se producen nuevas copias del VIH inmediatamente, por lo que no pueden pasar a infectar a otras células.

El punto importante es que los inhibidores de proteasa y los inhibidores de la transcriptasa inversa (nucleósidos y no nucleósidos) trabajan en diferentes etapas del proceso de multiplicación del VIH adentro de las células.

Figura 1. Los medicamentos nucleosídicos y no nucleosídicos interfieren en la acción de una enzima del VIH llamada transcriptasa inversa, casi inmediatamente después de que el VIH penetra en una célula

1. La transcriptasa inversa le es necesaria al VIH para transformar su material genético de tal forma que pueda penetrar en el núcleo de la célula
2. donde pasa a formar parte del material genético de ésta y ordena a la célula que produzca cadenas largas de proteínas. La enzima del VIH llamada proteasa tiene funciones de "tijeras" químicas que cortan estas cadenas largas, convirtiéndolas en cadenas cortas
3. Las cadenas cortas de proteína son necesarias para formar nuevas copias activas del VIH. Los inhibidores de proteasa obstruyen la acción de las "tijeras"
4. e impiden que la proteasa corte las cadenas largas de proteínas. Como resultado, las nuevas copias del VIH estarán vacías
5. y no podrán infectar a otras células.

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• Se requiere de muchos esfuerzos para detener al VIH. El VIH produce copias de sí mismo dentro de las células infectadas a una gran velocidad. Cada día se producen miles de millones de nuevas copias del VIH. Cada día mueren millones de células infectadas. Un medicamento, por sí solo, puede disminuir esta rápida velocidad de infección. Dos medicamentos combinados pueden reducirla aún más. De hecho, a veces dos medicamentos pueden ofrecer el doble de beneficios que brinda uno solo. En otras palabras, cuando se combinan dos medicamentos adecuados, 1 más 1 es igual a más de 2.

• Los medicamentos contra el VIH de diferentes grupos de medicamentos atacan al virus de diferentes maneras. En la sección 2, vimos que los diferentes medicamentos contra el VIH atacan al virus en diferentes etapas de su proceso de multiplicación (Figura 1). Imaginemos las enzimas del VIH -la transcriptasa inversa y la proteasa- como "blancos" a los que se puede atacar con diferentes grupos de medicamentos. Los medicamentos que atacan a la transcriptasa inversa detienen al VIH casi inmediatamente después de que penetra en una célula, y los medicamentos que atacan a la proteasa lo detienen al momento en que sale de una célula. Si se ataca a ambos blancos, se aumentan las probabilidades de detener al VIH y proteger a otras células contra la infección. Es por esto que los nucleósidos (que se dirigen a la transcriptasa inversa) y los inhibidores de proteasa (que se dirigen a la proteasa) funcionan muy bien cuando se les combina.

  Si los inhibidores no nucleósidos y de proteasa se administran juntos, pueden elevar o disminuir los niveles de cada uno en el cuerpo. Actualmente se han concluido los primeros estudios que muestran cómo interactúan estos medicamentos. Ver "Un no nucleósido y un inhibidor de proteasa."

• Diferentes medicamentos contra el VIH pueden atacar al virus en diferentes tipos de células y en diferentes partes del cuerpo. El VIH penetra en diferentes tipos de células en diferentes partes del cuerpo. Los medicamentos disponibles para tratar la infección por VIH difieren en la forma en que atacan al virus en estas células diferentes. Por ejemplo, los nucleósidos AZT y d4T y el no nucleósido nevirapina penetran en las células de la médula espinal y del cerebro mucho más eficazmente que otros medicamentos. Es por esto que los médicos a menudo prefieren incluir uno de estos medicamentos en cualquier combinación, ya que es importante detectar y combatir al VIH en cualquier lugar donde pudiera estar ocultándose. Los estudios de laboratorio también muestran que los nucleósidos AZT y d4T funcionan mejor en células infectadas que están produciendo activamente nuevas copias del VIH, mientras que los nucleósidos ddI, ddC y 3TC son más efectivos en células que están infectadas pero que no están produciendo activamente nuevas copias del virus. Sin embargo, el efecto real que esta diferencia pudiera tener en personas con infección por VIH aún no ha sido determinado. En la tabla que figura arriba se resume lo que se sabe acerca del impacto de los diferentes medicamentos en diferentes células y partes del cuerpo.

• Las combinaciones de medicamentos contra el VIH pueden superar o retrasar la resistencia. Resistencia es la habilidad que el VIH posee para transformar su estructura en formas que reducen la efectividad de los medicamentos. El VIH sólo tiene que hacer un único y pequeño cambio para hacerse resistente a los efectos de algunos medicamentos. En el caso de otros medicamentos, el VIH debe hacer varios cambios. Cuando se administra un solo medicamento, tarde o temprano el VIH realiza los cambios necesarios para hacerse resistente a él. Pero si se administran dos medicamentos combinados, al VIH le toma más tiempo hacer los cambios necesarios para hacerse resistente a éstos, y aún más tiempo cuando se administran tres medicamentos juntos. Algunas personas han tomado combinaciones de tres medicamentos durante un año o más y no han presentado signos de resistencia.

• Si los medicamentos contra el VIH se combinan en una forma adecuada, sus efectos secundarios no aumentarán. Todos los medicamentos contra el VIH producen efectos secundarios - los efectos no deseados (y a veces nocivos) que son provocados por casi todos los medicamentos (ver Tabla). Algunos medicamentos diferentes contra el VIH tienen los mismos efectos secundarios. Cuando los médicos planifican una terapia combinada, tratan de prescribir medicamentos que tienen diferentes efectos secundarios. De esta forma se reduce la posibilidad de que algún efecto secundario resulte tan nocivo que la persona se vea obligada a dejar de tomar el medicamento o los medicamentos que lo ocasionan. El principal objetivo de la terapia combinada consiste en determinar qué combinación de medicamentos resulta más potente y provoca el más bajo nivel de efectos secundarios.

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• Combinaciones nucleósido-nucleósido. Debido a que los nucleósidos fueron los primeros medicamentos contra el VIH disponibles, las combinaciones de dos nucleósidos son las terapias dobles para la infección por VIH que más han sido estudiadas. Estudios grandes realizados en Estados Unidos, Europa y Australia demostraron que AZT + ddI o AZT + ddC funcionaban mejor que el AZT por sí solo. Dichos estudios mostraron esta diferencia al evaluar clínicamente los signos significativos de la infección por VIH y al medir los recuentos de células CD4 y las cantidades de virus en la sangre. Otro estudio grande llevado a cabo en Canadá, Europa, Australia y Sudáfrica mostró que el agregar 3TC a AZT, a AZT + ddI, o a AZT + ddC reducía la probabilidad de que la infección por VIH empeorara. Estudios más pequeños mostraron que las combinaciones AZT + 3TC, ddI + d4T y d4T + 3TC eran efectivas para reducir las cantidades de virus en la sangre y ayudaban a aumentar los recuentos de CD4. Es probable que las combinaciones dobles de nucleósidos serán una parte de la terapia contra el VIH durante mucho tiempo.

• Un inhibidor de proteasa más dos nucleósidos. Una pregunta importante es si la combinación nucleósido-nucleósido es una forma adecuada para empezar a tratar a una persona con infección por VIH, o si la terapia debería iniciarse con una combinación aún más potente: dos nucleósidos más un inhibidor de proteasa. Hasta la fecha, todos los estudios que han comparado dos nucleósidos más un inhibidor de proteasa con una combinación doble de nucleósidos han mostrado que tres medicamentos administrados en forma combinada producen una mayor y más prolongada reducción de la cantidad de virus en la sangre, en comparación con la combinación doble de nucleósidos o con inhibidores de proteasa utilizados individualmente. La combinación indinavir + AZT + 3TC es más potente y más prolongada que AZT + 3TC. Indinavir + AZT + ddI es más potente que AZT + ddI. Saquinavir + AZT + ddC es más potente que AZT + ddC. Dado que todas estas pruebas tuvieron los mismos resultados, al iniciar el tratamiento es conveniente, siempre que sea posible, empezar con una combinación fuerte de tres medicamentos. La terapia combinada ofrece las mejores probabilidades de controlar la infección por VIH durante un largo tiempo.

• Un no nucleósido y dos nucleósidos.Los mejores resultados con el no nucleósido nevirapina se observaron en un estudio al combinarlo con dos nucleósidos: AZT y ddI. Al igual que con los inhibidores de proteasa (ver párrafo anterior), la combinación de tres medicamentos es más potente que la combinación de dos nucleósidos. Al combinarla con solamente un nucleósido, la nevirapina no mostró mayor eficacia.

• Un no nucleósido y un inhibidor de proteasa. Hoy en día se han concluido los primeros estudios sobre las posibles interacciones entre no nucleósidos e inhibidores de proteasa. Aunque estas interacciones pueden variar de una persona a otra, la nevirapina generalmente reduce los niveles de indinavir y saquinavir en la sangre y la delavirdina eleva los niveles de estos dos medicamentos en la sangre. La nevirapina tiene pocos efectos sobre los niveles de ritonavir. Se requiere de otras investigaciones sobre la delavirdina y el ritonavir, pero los resultados obtenidos hasta ahora sugieren que ninguno de estos dos medicamentos afecta los niveles del otro. Se recomienda a médicos y médicas que combinen dos nucleósidos e inhibidores de proteasa con mucha precaución hasta que se cuente con recomendaciones específicas para este tipo de terapia.

• Consideraciones importantes acerca de las combinaciones de tres medicamentos. Las personas que están por iniciar su tratamiento con una combinación que contenga un inhibidor de proteasa o un no nucleósido deberían tomar en cuenta lo siguiente:
  1. Si usted ya estátomando uno o más nucleósidos y el tratamiento no está funcionando bien, es mejor empezar a tomar un inhibidor de proteasa o un no nucleósido con una combinación diferente de nucleósidos - cualquiera que no haya tomado antes o por lo menos una que no haya tomado en un largo tiempo. No es aconsejable simplemente agregar un inhibidor de proteasa o un no nucleósido a los nucleósidos que están fallando, ya que es probable que el virus empiece a hacerse resistente rápidamente a todos los medicamentos.

  2. Las combinaciones que incluyen un inhibidor de proteasa o un no nucleósido deben ser tomadas exactamente como lo recomienda el fabricante. El no tomar algunas dosis o reducir el número de píldoras que usted toma cada día le dará al VIH una buena oportunidad para hacerse resistente a un medicamento. Y, a veces, el VIH que se ha hecho resistente a un medicamento hará lo mismo con otros medicamentos que usted no haya tomado nunca antes.

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Asimismo, se está estudiando la combinación de ddI e hidroxiurea, una droga contra el cáncer. Algunos resultados preliminares muestran que esta combinación reduce el nivel del virus en la sangre más eficazmente que el ddI por sí solo. Estudios más recientes sobre ddI + d4T + hidroxiurea muestran reducciones en los niveles del virus pero muy poco efecto en el recuento de células CD4. La hidroxiurea debe ser utilizada con cautela pues rápidamente puede reducir los niveles de glóbulos blancos (donde están incluidas las células CD4) y de las plaquetas, estructuras parecidas a células que ayudan a la coagulación de la sangre.

Las enzimas transcriptasa inversa y proteasa del VIH no son los únicos blancos virales a los cuales debe dirigirse la terapia. Los científicos están empezando a considerar otros pasos en el proceso de multiplicación del VIH, a fin de determinar si existen aún más formas de controlar la infección por VIH. Algunos medicamentos que atacan a estos otros blancos están en la fase de experimentación preliminar.

Finalmente, un tipo de tratamiento totalmente diferente podría lograr que los medicamentos contra el VIH resultaran aún más efectivos. Se le llama inmunoterapia o terapia que estimula al sistema inmune, y consiste en aprovechar las proteínas del cuerpo que aceleran o disminuyen la actividad de las células CD4 y otras células importantes del sistema inmune. El resultado podría ser lograr exponer al VIH que se "oculta" dentro de las células infectadas que no se están replicando, donde los medicamentos contra el virus no pueden llegar a éste. Otras metas serían reducir la producción de proteínas que aceleran el proceso de replicación del VIH y ayudar al sistema inmune a combatir los efectos nocivos del virus. Una inmunoterapia que utiliza la proteína interleucina 2 (o IL-2) ya está siendo estudiada en combinación con medicamentos contra el VIH. Muchos médicos esperan aprender a utilizar la inmunoterapia como un arma adicional para detener la infección por VIH.

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Su médico puede utilizar pruebas que miden la cantidad de virus en la sangre -llamadas pruebas de carga viral- en combinación con recuentos de células CD4, para determinar si una combinación de medicamentos está funcionando en usted y por cuánto tiempo resulta eficaz el tratamiento. La mejor manera de utilizar estas pruebas es que su médico o médica mida su carga viral y su recuento de células CD4 antes de que usted inicie o cambie una terapia, y luego lo haga de nuevo cada 3 ó 4 meses, o quizás más frecuentemente, dependiendo de su estado. En algunas personas, muchas terapias combinadas eliminan tanto virus en su sangre que el VIH ya no puede ser detectado por las muy sensibles pruebas de carga viral. En otras personas, el virus continúa siendo detectado en la sangre aun después que han tomado estas combinaciones de medicamentos.

El tiempo requerido para lograr que el virus llegue a ser "indetectable" varía entre una persona y otra. Mucho depende de por dónde se empiece: a veces, una carga viral elevada al inicio de la terapia significa que se requerirá de más tiempo para que el virus llegue a ser indetectable en la sangre. Además, una vez que su carga viral ha disminuido, ocasionalmente podría usted presentar una carga viral más elevada. Si esto ocurre, es importante que no se alarme ni decida cambiar inmediatamente su combinación de medicamentos. Debe hablar con su médico acerca de la mejor manera de manejar el cambio en la carga viral. Su médico podría prescribir otra prueba de carga viral inmediatamente para determinar si fue correcta la primera prueba que mostró el aumento.

Idealmente, una combinación potente de medicamentos contra el VIH debería lograr que el virus llegue a ser indetectable y permanezca así. Para algunas personas, sin embargo, esto podría no siempre ocurrir -y les puede ir bien aun cuando no lleguen a tener una carga de virus indetectable. Pero esta es, en todo caso, la meta a la que usted y su médico deberían aspirar.

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