Des faits saillants sélectionnés du 4e Atelier international sur les effets indésirables des médicaments et la lipodystrophie liée au VIH, du 22 au 25 septembre 2002
Selon certains, les conférences précédentes sur la lipodystrophie mettaient trop l'accent sur la description et la documentation du syndrome de lipodystrophie. Lors de la toute récente édition de la conférence, on s'est davantage efforcé d'expliquer les causes de la lipodystrophie. De dire un délégué :
Il y avait beaucoup de vieux chercheurs qui montraient des diapos de souris en racontant comment les médicaments perturbaient leur système immunitaire. Lorsqu'on leur demandait de commenter la pertinence des données pour les humains, ils disaient que leurs connaissances étaient limitées aux souris.
Bien que cette description ne soit pas sans fondement, plusieurs présentations sur des études menées chez des humains ont également été données. Mais avant d'en rendre compte, nous tenons à faire état de plusieurs recherches de laboratoire importantes dont les résultats jettent une lumière sur quelques aspects du syndrome de lipodystrophie. Mentionnons que toutes les références ci-dessus se rapportent à l'atelier sur les effets indésirables et la lipodystrophie, sauf avis contraire.
Étant donné que les modifications des graisses ont un impact important et visible sur la forme corporelle, beaucoup de recherches se poursuivent sur les cellules adipeuses (adipocytes). Les chercheurs veulent savoir de quelle manière les médicaments anti-VIH influent sur la croissance de ces cellules.
Une équipe de chercheurs parisiens dirigée par la Dre Jacqueline Capeau a fait croître des cellules adipeuses dans des éprouvettes. Les chercheurs ont exposé les cellules à l'inhibiteur de la protéase indinavir (Crixivan) à raison de dosages semblables à ceux utilisés chez les humains sous traitement. L'équipe a trouvé que l'indinavir empêchait les cellules d'atteindre la maturité. En effet, on a observé une diminution de 50 % de la croissance des cellules adipeuses sous l'effet du médicament. Cela se serait produit parce que l'indinavir aurait pour effet d'endommager des protéines clés essentielles à la maturation des adipocytes.
Les expériences menées sur l'indinavir ont donné des résultats utiles. Cependant, étant donné que les PVVIH utilisent plusieurs médicaments en association, des études sur d'autres médicaments seraient pertinentes aussi. À cette fin, des chercheurs de Liverpool ont réalisé des études de laboratoire sur des adipocytes. Ils ont exposé ces derniers à des combinaisons d'analogues nucléosidiques (AZT, d4T, ddI, ddC, 3TC) ainsi qu'à des inhibiteurs de la protéase (indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir).
De façon générale, l'équipe a trouvé que les analogues nucléosidiques semblaient peu toxiques pour les cellules adipeuses. De plus, ces médicaments n'ont pas semblé perturber la croissance de ces cellules. Toutefois, les inhibiteurs de la protéase ont eu un effet différent. Il semble que ces derniers empêchent les trigyclérides de s'accumuler à l'intérieur des cellules (d'où leur passage éventuel dans le sang). Les IP ont également stimulé la dégradation des cellules adipeuses, lesquelles ont libéré leur contenu dans le sang, contribuant ainsi à l'accumulation de graisses là-dedans.
Lorsqu'on a associé de l'AZT ou du ddI à l'indinavir, la croissance des cellules a été supprimée de manière plus importante encore. Par exemple, lorsque le d4T a été utilisé seul, on a observé une diminution de la croissance des adipocytes de seulement 1 %. Cependant, lorsque le d4T a été associé à l'indinavir, les techniciens ont remarqué une réduction de 28 % de la croissance des cellules adipeuses.
En plus d'entraver la croissance normale des cellules adipeuses, les IP ont empêché l'insuline d'aider les cellules à absorber du glucose. Lorsque cela se produit, les cellules disposent de moins d'énergie et les excès de sucre sont convertis en graisses. En nous fondant sur les résultats de ces expériences, nous avons rangé les IP selon la puissance de leur effet contre l'insuline (par ordre décroissant) :
Il faut se rappeler que ces données proviennent d'études de laboratoire. Elles pourraient cependant contribuer à orienter des études futures menées chez des humains.
RÉFÉRENCES
1. Caron M, Auclair M, Kornprobst M, et al. Indinavir-induced nuclear lamina alterations are correlated with adipocyte dysfunctions in cultured adipocytes. Abstract 1.
2. Janneh O, Hoggard PG, Sales SD, et al. Intracellular disposition of zidovudine, stavudine and protease inhibitors and their metabolic effects in cultured adipocytes. Abstract 2.
3. Jones SP, Janneh O, Maher B, et al. Altered TNF-alpha and IL-6 levels and the antiadipogenic effects of antiretrovirals on cultured adipocytes: possible mechanisms for their role in lipodystrophy in HIV-infected patients. Abstract 3.
20021110
CATF13104
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