Détails de l'étude

Des médecins affiliés à l'hôpital St. Paul de Vancouver, en Colombie-Britannique, ont recruté trois groupes de sujets pour leur étude :

• 24 sujets séronégatifs en bonne santé
• 47 sujets séropositifs asymptomatiques n'ayant jamais reçu de traitement anti-VIH
• 8 sujets séropositifs présentant des symptômes d'un taux d'acide lactique supérieur à la normale (hyperlactatémie – fatigue modérée à sévère et perte de poids involontaire rapide)

Les huit sujets prenaient tous une combinaison de médicaments anti-VIH comportant l'analogue nucléosidique d4T (Zerit, stavudine). Des techniciens ont analysé des échantillons de sang prélevés chez tous les sujets pour mesurer le niveau d'ADN dans les mitochondries (Mt) ainsi que dans les cellules. Le taux d'acide lactique (lactate) a également été mesuré.

Résultats

Les chercheurs ont trouvé que les niveaux d'ADN Mt étaient les plus élevés chez les sujets séronégatifs. Ces derniers furent suivis des sujets séropositifs qui n'avaient jamais été exposés à des médicaments anti-VIH; chez ces derniers, les niveaux d'ADN Mt étaient à peu près moitié moins élevés que chez les sujets séronégatifs. Les niveaux les plus bas furent observés chez les sujets séropositifs qui présentaient des symptômes d'hyperlactatémie et qui suivaient une multithérapie antirétrovirale. En effet, chez ces derniers, les niveaux d'ADN Mt n'atteignaient que 22 % du taux normal. Ces différences sont significatives du point de vue statistique.

La bonne nouvelle est que les chercheurs disposaient de suffisamment de données sur sept des huit patients symptomatiques pour faire des observations pertinentes. Selon les chercheurs, lorsque les sept sujets ont interrompu leur thérapie en raison de graves effets secondaires, leur niveau d'ADN Mt a augmenté graduellement pour atteindre le même niveau que chez les sujets séropositifs qui n'avaient jamais utilisé de multithérapie. Ce point est important parce qu'il souligne le fait que les PVVIH/sida peuvent se remettre de l'endommagement des Mt. En moyenne, l'ADN Mt a mis entre un et quatre mois à retrouver un niveau suffisamment élevé pour que les PVVIH/sida puissent reprendre leur traitement anti-VIH.

Aucun lien n'a été trouvé entre la présence de symptômes d'hyperlactatémie et les facteurs suivants :

• numération des cellules CD4+
• numération des globules blancs
• taux d'enzymes hépatiques

Points clés

1. Le niveau d'ADN Mt était très faible chez les PVVIH/sida sous traitement antirétroviral qui présentaient des symptômes de toxicité Mt.
2. La chute de l'ADN Mt s'est produite avant la montée du taux d'acide lactique, ce qui confirme l'existence d'un lien entre la toxicité Mt et l'acide lactique.
3. Chez les PVVIH/sida qui ont interrompu leur traitement, le niveau d'ADN Mt a augmenté pour atteindre à peu près le même niveau que chez les PVVIH/sida qui n'avaient jamais suivi de multithérapie. Cependant, en moyenne, ce niveau était inférieur d'environ 40 % à celui observé chez les sujets séronégatifs. Ce point mérite d'être souligné car il signifie vraisemblablement que le niveau d'ADN Mt ne peut pas retourner à la normale. Il est possible que cela soit attribuable au fait que le VIH produit des protéines qui endommagement les mitochondries. Ces résultats pourraient expliquer, du moins en partie, la fatigue qui est trop souvent la marque de commerce de l'infection au VIH.
4. Tous les huit sujets atteints d'hyperlactatémie utilisaient du d4T dans le cadre de leur multithérapie. Il est possible que le d4T soit plus toxique pour les Mt que d'autres analogues nucléosidiques, mais cela doit être confirmé par d'autres études.

Quelques mots de plus sur les analogues nucléosidiques

Dans le cadre d'une autre étude menée aux National Institutes of Health (États-Unis), des chercheurs ont réalisé des expériences sur des cellules exposées aux analogues nucléosidiques. Ils ont trouvé que tous les analogues nucléosidiques actuellement sur le marché perturbaient l'activité d'une importante enzyme cellulaire. Les chercheurs ont fait remarquer que la majorité des études mettaient l'accent sur l'aptitude des analogues nucléosidiques à perturber, jusqu'à un certain degré, l'activité d'une enzyme cellulaire. Cependant, d'autres recherches doivent être menées pour déterminer ce qui arrive lorsque les analogues nucléosidiques sont assimilés par l'ADN Mt. Une fois cette assimilation accomplie, la toxicité Mt risque de perdurer parce que les Mt sont incapables de se débarrasser rapidement de l'analogue nucléosidique, notamment si l'exposition à ce dernier se poursuit. À la lumière de ces résultats, il est peu étonnant que les sujets aient dû prendre des congés thérapeutiques supervisés afin de se remettre d'une hyperlactatémie.

RÉFÉRENCES

1. Côté HCF, Brumme ZL, Craib KJP et al. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. New England Journal of Medicine 2002;346:811-820.

2. Walker UA, Bickel M, Volksbeck SIL, et al. Evidence of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor-associated genetic and structural defects of mitochondria in adipose tissue of HIV-infected patients. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 2002;29(2):117-121.

3. Lim SE and Copeland WC. Differential incorporation and removal of antiviral deoxynucleotides by human DNA polymerase . Journal of Biological Chemistry 2001;26:23616-23623.

4. Cazzalini O, Lazze MC, Iamele L, et al. Early effects of AZT on mitochondrial functions in the absence of mitochondrial DNA depletion in rat myotubes. Biochemical Pharmacology 2001; 62(7):893-902.

5. Jacotot E, Ferri KF, El Hamel C, et al. Control of mitochondrial membrane permeabilization by adenine nucleotide translocator interacting with HIV-1 viral protein R and Bcl-2. Journal of Experimental Medicine 2001;193(4):509-519.

20020326
CATF12602

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